Омазняване на черния дроб (ОЧД)

Въведение

Омазняването на черния дроб (ОЧД) е спектър от чернодробни заболявания, които се характеризират с натрупване на излишни мазнини в черния дроб. ОЧД вече се признава за най-често срещаното чернодробно заболяване в индустриализираните страни, тясно свързано с метаболитния синдром, затлъстяването, диабет тип 2 и дислипидемията (нарушенията в холестеролния профил).

ОЧД се превърна във водеща причина за хроничните чернодробни заболявания в световен мащаб, като засяга приблизително 40% от световното население на възраст над 35 години. Разпространението е значително по-високо при лица със затлъстяване и диабет, като достига до 70-90% в тези популации. Честотата на ОЧД се увеличава успоредно с глобалното нарастване на затлъстяването и диабета тип 2. ОЧД засяга както възрастните, така и децата, като нараства загрижеността за въздействието му върху педиатричната популация.

Патогенеза

Патогенезата (причината за заболяването) е многофакторна и сложна, като включва комбинация от генетични фактори, фактори на околната среда и метаболитни фактори. Широко разпространената хипотеза за "два удара" е заменена с по-различен модел за "множество удари". Този модел предполага, че различни фактори действат синергично, за да стимулират натрупването на мазнини в черния дроб и да причинят възпаление.

1. Недостиг на микроелементи: Вече е доказано по безспорен начин, че недостигът на Холин (понякога се класифицира като витамин, принадлежащ към групата на витамините от група В), причинява ОЧД, по същия начин, както недостигът на витамин С причинява скорбут.
2. Дисрегулация на чернодробното производство на глюкоза: Черният дроб играе ключова роля в поддържането на глюкозната хомеостаза, като балансира производството и съхранението на глюкоза. При здрав черен дроб инсулинът потиска глюконеогенезата (производството на глюкоза). Въпреки това при наличие на омазняване на черния дроб, тази супресия се нарушава, което води до повишено чернодробно отделяне на глюкоза, въпреки повишените нива на инсулина, като така допринася за развитието на инсулинова резистентност.
3. Инсулиновата резистентност: Централно място в патогенезата на FLD, инсулинова резистентност стимулира липолизата в мастната тъкан, което води до повишен приток на свободни мастни киселини (FFA) в черния дроб. Черният дроб, който не е в състояние да метаболизира напълно тези FFA, натрупва триглицериди.

По този начин FLD и Инсулиновата резистентност затваря самоподдържащ се цикъл, който може да бъде прекъснат или чрез премахване на "горивото"- т.е. на всички видове въглехидрати или чрез отстраняване на първопричината - недостига на микроелементи. Чрез осигуряване на черния дроб с Холин и някои други микроелементи като метионин, инозитол и таурин, той може да изхвърли натрупаните допълнителни мазнини и да започне да се саморегенерира.

Каква е причината за недостига на микроелементи?

1. Повишено потребление от черния дроб, на катализатори (витамини) и реагенти (минерали и аминокиселини) за функциите по детоксикация, в следствие на увеличените количества токсини, които трябва да бъдат метилирани (деактивирани и изведени от организма), доставяни с храната, водата и въздуха.

2. Намалена плътност на храните: Съвременните земеделски практики значително са увеличили добивите на култури, като са осигурили 7-8 пъти повече реколта на сезон от същия начин, земя чрез използване на изкуствени торове, съдържащи предимно азот (N), фосфор (P) и калий (K). Това увеличава размера и масата на растенията, но води до получаване на култури, които се състоят предимно от енергия, но съдържат значително по-малко важни микроелементи. В зависимост от конкретния хранителен елемент и култура, проучванията доказват, че съвременните земеделски култури съдържат между 10 и 40% по-малко микроелементи, в сравнение с тези, отглеждани в миналото. Това включва намаление не само на редките, но дори на основни микроелементи като желязо, цинк, магнезий и витамини (като например витамин С). Това явление често се нарича ефект на разреждане.

3. Увреждане на чревната микрофлора: може значително да влоши способността на организма да усвоява основни микроелементи, като витамини и минерали. Чревната микрофлора играе ключова роля в разграждането на храната, синтезирането на някои витамини и подпомагането на усвояването на минералите. Нарушаването на този микробен баланс, често поради лошо хранене и антибиотици, или хронично заболяване, може да доведе до малабсорбция. Това намаление на усвояването на хранителните вещества може да допринесе за недостиг на ключови микроелементи, което се отразява на цялостното здраве, имунитета и метаболитните процеси.

Накратко, в сравнение с преди 60-70 години, дори и с същия начин, количество храна, имаме по-малко микроелементи, които се усвояват с по-ниска скорост, докато при същия начин, време имаме повишени изисквания поради нарастващата токсичност на околната среда, водата и храните. Така се стига до Холин което води до натрупване на мазнини в черния дроб (FLD).

Всичко това се влошава от различни фактори, като например:

Оксидативен стрес: Излишните FFA се подлагат на окисление в хепатоцитите, като генерират свободни радикали(ROS), които увреждат клетъчните структури и засилват възпалението.

Чревна микрофлора и ендотоксини: Дисбиозата или дисбалансът в чревната микрофлора може да доведе до повишена чревна пропускливост, която позволява на ендотоксините (напр. липополизахариди) да навлязат в кръвообращението и да допринесат за възпаление на черния дроб.

Генетични фактори: Полиморфизми в гени като PNPLA3, TM6SF2, и MBOAT7 са свързани с повишена чувствителност към ОЧД и неговото развитие

Клинични прояви

ОЧД протича тихо, често пъти безсимптомно в ранните си стадии. Тя обхваща спектър, вариращ от обикновена стеатоза (неалкохолна омазняване на черния дроб, NAFL) до неалкохолен стеатохепатит (NASH), който може да прогресира до цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC).

1. Неалкохолно омазняване на черния дроб (NAFL): Характеризира се с натрупване на мазнини в хепатоцитите без значително възпаление или фиброза. Обикновено се счита за доброкачествен, но може да прогресира до стеатозен хепатит (NASH).
2. Стеатозен хепатит (NASH): Включва хепатоцелуларно възпаление (възпаление на черния дроб) и различни степени на фиброза (заместване на тъканта на черния дроб със съединителна тъкан). NASH създава по-висок риск от прогресия към цироза и HCC (рак на черния дроб).
3. Цироза и хепатоцелуларен карцином (HCC): Когато не се вземат мерки, NASH може да прогресира до цироза, която се характеризира с обширна фиброза, нарушена чернодробна функция и повишен риск от развитие на HCC.

Диагностични подходи

Диагнозата ОЧД, обикновено се поставя въз основа на клинична оценка, кръвни проби и образна диагностика.

Образна диагностика: Ултразвуковата диагностика (видеозон) е най-често използваният образен метод за откриване на чернодробна стеатоза. По-съвременните техники, като преходната еластография (FibroScan) и магнитно-резонансната томография с протонна плътност на мастната фракция (MRI-PDFF), могат да предоставят допълнителна информация, което има смисъл да се прави при съмнения за фиброза или HCC.

1. Биомаркери: Няколко серумни биомаркери и системи за оценка, като например ОЧД фиброзен индекс (NFS), FIB-4 и индекс на съотношението AST към тромбоцити (APRI), могат да помогнат за оценка на тежестта на фиброзата и вероятността за NASH.
2. Чернодробна биопсия: Въпреки че е инвазивна, чернодробната биопсия е единственият окончателен метод за разграничаване на обикновената стеатоза от NASH и за определяне на степента на фиброзата.

Превенция и лечение

Лечението на FLD се фокусира върху лечението на основните метаболитни нарушения и предотвратяването на прогресията на заболяването. Въпреки че не е одобрена специфична фармакотерапия за FLD, Холин добавки (като LiverGuard), е валидирана практика за предотвратяване и намаляване на натрупването на мазнини в черния дроб, съгласно одобрените от EFSA (Европейския орган за безопасност на храните) научни изследвания.

Намаляването на телесното тегло чрез промени в диетата и физическа активност, може да бъде от полза за черния дроб и цялостното здраве, особено при пациенти със затлъстяване.

Прогноза и усложнения

Въпреки че чернодробната стеатоза (ОЧД) сама по себе си може да не доведе до остра чернодробна дисфункция, тя създава метаболитна среда, благоприятна за по-нататъшно увреждане на черния дроб, влошава качеството му на работа и от там уврежда цялостното здраве на организма.

Усложнения

Оксидативен стрес и митохондриална дисфункция

Натрупването на свободни мастни киселини (СМК) в хепатоцитите води до повишено окисление на мастните киселини, при което се генерират свободни радикали (ROS). Производството на ROS претоварва антиоксидантната защита на черния дроб, което води до оксидативен стрес, причиняващ Митохондриални увреждания (увреждане дишането на чернодробните клетки) и Пероксидиране на липидите (окисляване на мазнините).

Ключови функции на черния дроб, потиснати от натрупването на мазнини в черния дроб

Натрупването на мазнини в черния дроб нарушава няколко важни чернодробни функции:

1. Метаболизъм на глюкозата:
   • Глюконеогенеза и съхранение на гликоген: Чернодробната стеатоза нарушава регулацията на глюкозата, като допринася за хипергликемия и увеличава риска от захарен диабет тип 2 (ЗДТ2).
2. Метаболизъм на липидите:
   • VLDL Секреция: Намален износ на триглицериди изостря натрупването на мазнини в черния дроб, като насърчава системната дислипидемия (повишена серумна триглицериди и намалява HDL лош холестерол).
3. Детоксикация:
   • Изчистване на амоняк: Нарушена функция на цикъла на урея при напреднали ОЧД може да доведе до хиперамонемия, която да доведе до чернодробна енцефалопатия.
   • Метаболизъм на лекарствата: Способността на черния дроб да детоксикира ксенобиотиците е нарушена, което увеличава податливостта към лекарствена токсичност и нежелани странични ефекти.
4. Синтез на протеини:
   • Фактори на кръвосъсирването и албумин: Намаленият синтез на коагулационни протеини увеличава риска от кървене, а намаленото производство на албумин допринася за отоци и асцит.
5. Производство на жлъчка:
   • Храносмилане на мазнините и усвояване на витамините: Нарушената жлъчна секреция намалява усвояването на мастноразтворимите витамини (A, D, E, K), което води до недостиг.

Заболявания в следствие на ОЧД

Въпреки че черният дроб е основният орган, засегнат от ОЧД, отлагането на мазнини и произтичащите от това възпалителни и метаболитни нарушения имат широко разпространени последици извън черния дроб.

1. Сърдечно-съдови заболявания (ССЗ)

ОЧД е тясно свързан със сърдечносъдовите заболявания, които представляват водещата причина за смъртност при пациентите с омазняване на черния дроб. Основните механизми включват:

• Атеросклероза: Системното възпаление, оксидативният стрес и дислипидемията насърчават ендотелната дисфункция и образуването на плаки в артериите.
• Хипертония и сърдечна недостатъчност: Повишеното кръвно налягане и нарушената сърдечна функция са често срещани следствия от напреднало омазняване на черния дроб.

2. Захарен диабет тип 2 (T2DM)

Инсулиновата резистентност е от основно значение за патогенезата на FLD и с напредването на болестта изостря системните инсулинова резистентност, което увеличава риска от развитие на T2DM. Чернодробен инсулинова резистентност допълнително влошава метаболизма на глюкозата, което създава порочен кръг между FLD и диабета.

3. Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ)

ОЧД е независим рисков фактор за ХБЗ. Механизмите включват:

• Системно възпаление: Хроничното възпаление и оксидативният стрес допринасят за увреждането на бъбреците.
• Ендотелна дисфункция: Споделени рискови фактори като инсулинова резистентност и хипертонията насърчават бъбречната дисфункция.

4. Ендокринни нарушения

ОЧД се свързва с редица ендокринни нарушения, включително:

• Синдром на поликистозните яйчници (PCOS): Инсулиновата резистентност свързва FLD с PCOS - често срещано ендокринно разстройство при жените.
• Хипотиреоидизъм: Дисфункцията на щитовидната жлеза, особено хипотиреоидизмът, е по-разпространена при пациентите с ОЧД и може да изостри метаболитните нарушения.

5. Сънна апнея

При пациентите с ОЧД често се наблюдава обструктивна сънна апнея. Смята се, че патофизиологичната връзка включва общи рискови фактори, като например затлъстяване, както и системно възпаление, което може да допринесе за колапса на дихателните пътища по време на сън.

6. Злокачествени заболявания

В допълнение към хепатоцелуларния карцином (HCC), ОЧД се свързва с повишен риск от екстрахепатални злокачествени заболявания, включително рак на дебелото черво и ректума, рак на гърдата и рак на панкреаса. Смята се, че хроничното възпаление и промененият имунен отговор са в основата на този повишен риск от рак.

Заключение

FLD не е просто специфично за черния дроб заболяване, а представлява системно заболяване с далечни последици. Отлагането на мазнини в черния дроб нарушава редица чернодробни функции, най-вече чрез оксидативен стрес, възпаление и инсулинова резистентност. С напредването на FLD не само се нарушава способността на черния дроб да регулира метаболизма, да детоксикира токсините и да синтезира основни протеини, но и пациентите са предразположени към широк спектър от извънчернодробни заболявания, включително сърдечносъдови заболявания, диабет тип 2, хронични бъбречни заболявания и различни злокачествени заболявания.

Прогнозата при ОЧД е различна и зависи до голяма степен от количеството мазнини, натрупани в черния дроб, и от степента на фиброза. Докато обикновената стеатоза има доброкачествено протичане, NASH може да прогресира до цироза при 15-20% от пациентите, с повишен риск от усложнения, свързани с черния дроб, включително HCC. Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) остават водеща причина за смърт при пациенти с ОЧД,, което подчертава важността за взимането на своевременни мерки- като примерно 3 месечен прием на LiverGuard, за предотвратяване на свързаните с тях метаболитни нарушения.

Източници

• Abenavoli, L., et al. (2016). Инсулиновата резистентност и чернодробна стеатоза: клинични и терапевтични последици. Световно списание по гастроентерология, 22(39), 8957-8970.
• Friedman, S. L., et al. (2018). Механизми на ОЧД развитие и терапевтични стратегии. Nature Medicine, 24(7), 908-922.
• Targher, G., et al. (2018). Риск от сърдечносъдово заболяване при пациенти с неалкохолна омазняване на черния дроб. New England Journal of Medicine, 379(24), 2544-2555.